腸道菌群與動(dòng)物腸黏膜免疫調(diào)控
腸道是動(dòng)物機(jī)體與外界環(huán)境接觸最為密切的組織之一，也是機(jī)體最大的免疫器官。腸黏膜中分布著機(jī)體50%以上的淋巴組織，而腸道中共生著大量結(jié)構(gòu)復(fù)雜的菌群。近年來(lái)，在腸道菌群對(duì)動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)調(diào)控作用受到人們關(guān)注的同時(shí)，腸道菌群調(diào)控下的腸黏膜系統(tǒng)對(duì)動(dòng)物的免疫與健康作用也日益引起研究者的高度重視。腸道正常菌群和腸黏膜結(jié)合形成的機(jī)械屏障、免疫屏障與生物屏障不僅發(fā)揮著保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，而且能有效防止致病物質(zhì)的入侵和菌群內(nèi)毒素的位移。同時(shí)，腸道菌群通過(guò)一系列生理作用對(duì)腸黏膜免疫功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)控。
腸道菌群情況
2、腸黏膜免疫細(xì)胞的功能
1、動(dòng)物腸道菌群的定植與特性
動(dòng)物腸道菌群在腸道發(fā)育完成后保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，那么腸道菌群在動(dòng)物腸道中是如何定植的呢？動(dòng)物腸道中的菌群是一個(gè)獨(dú)特、多樣的生態(tài)系統(tǒng)，也是已發(fā)現(xiàn)的生態(tài)系統(tǒng)中細(xì)胞密度較高的系統(tǒng)之一。該系統(tǒng)中棲息著大約30屬的500多種菌群，主要由專(zhuān)性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專(zhuān)性厭氧菌占99%以上，僅類(lèi)桿菌和雙歧桿菌就占細(xì)菌總數(shù)的90%以上。動(dòng)物腸道原籍菌群主要來(lái)源于母體，在消化道內(nèi)的定植順序首先是需氧菌，然后是兼性厭氧菌，最后才是專(zhuān)性厭氧菌。這些腸道菌群在動(dòng)物出生后最初的種類(lèi)和數(shù)量極少，新生動(dòng)物從富含母體菌群的環(huán)境中獲得腸道菌系，并且隨著外源菌的不斷侵入，在腸道內(nèi)迅速形成一個(gè)龐大的菌群。定植后的菌群生活在3個(gè)完全不同的微生態(tài)環(huán)境中，即有的生活在腔道內(nèi)，有的生活在腸上皮細(xì)胞（iEC）表面，有的生活在腸黏膜隱窩內(nèi)。其中定植于腸上皮細(xì)胞表面和腸黏膜隱窩內(nèi)的菌群多數(shù)是原籍菌群，其深層主要寄居著厭氧菌，中層為類(lèi)桿菌、消化鏈球菌，表層為大腸桿菌、腸球菌等，它們都與宿主的腸黏膜免疫細(xì)胞有著極為密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，給剛出生的無(wú)菌小豬接種非致病性大腸桿菌，在最初幾天即可觀(guān)察到腸黏膜通透性增加、一些菌群移位到腸系膜淋巴結(jié)、產(chǎn)生特異性抗菌抗體以及多克隆的B細(xì)胞被激活等生理現(xiàn)象。腸道菌群情況
2、腸黏膜免疫細(xì)胞的功能
腸道不僅是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的場(chǎng)所，還是機(jī)體內(nèi)最大的菌群和毒素貯存庫(kù)。正常腸道之所以能將數(shù)量巨大的細(xì)菌和毒素等有害物質(zhì)有效地局限于腸道內(nèi)，是因?yàn)槟c道黏膜免疫系統(tǒng)通過(guò)誘導(dǎo)部位和效應(yīng)部位的細(xì)胞共同發(fā)揮著生理效應(yīng)，產(chǎn)生多方面、多層次的免疫防護(hù)功能。
2.1誘導(dǎo)部位細(xì)胞的功能
腸道菌群能促進(jìn)和誘導(dǎo)部位細(xì)胞發(fā)揮其免疫功能。腸上皮細(xì)胞和派氏集合淋巴結(jié)（PP）淋巴細(xì)胞是腸黏膜免疫的主要誘導(dǎo)部位細(xì)胞。腸上皮細(xì)胞除具有消化吸收功能外，還具有攝取和釋放分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、提呈抗原和分泌細(xì)胞因子等免疫功能。近年的研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮細(xì)胞對(duì)口服耐受（OT）也具有重要的調(diào)控作用，當(dāng)腸上皮細(xì)胞來(lái)源的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α）被激活后，可抑制白細(xì)胞介素-4（IL-4）的反應(yīng)，從而抑制局部腸腔抗原的超敏反應(yīng)。這是因?yàn)镮L-4可以誘導(dǎo)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為分泌型免疫球蛋白E（SIgE），同時(shí)還可以促進(jìn)肥大細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，研究者對(duì)腸上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)也做了深入研究。Cerutti等研究發(fā)現(xiàn)，腸道單層上皮的通透性主要取決于具有連接緊密、有效封閉的頂端腸上皮細(xì)胞的能力，而腸上皮細(xì)胞的間隙恰被一種叫做內(nèi)嵌蛋白的物質(zhì)所占據(jù)，此蛋白能結(jié)合到緊密連接蛋白-1（ZO-1）上，ZO-1能將其連接到網(wǎng)狀的細(xì)胞骨架上。PP是由眾多B細(xì)胞組成的小腸黏膜淋巴濾泡組織，而B(niǎo)細(xì)胞是構(gòu)成SIgA和少量免疫球蛋白E（IgE）的前體細(xì)胞，PP作為腸道特異性免疫反應(yīng)的主要場(chǎng)所，不但在腸黏膜屏障保護(hù)功能中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)對(duì)腸道菌群平衡具有調(diào)節(jié)作用。
2.2效應(yīng)部位細(xì)胞的功能
腸道菌群能促進(jìn)和誘導(dǎo)效應(yīng)部位細(xì)胞發(fā)揮其免疫功能。腸黏膜免疫的效應(yīng)部位細(xì)胞主要包括腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（iIEL）、固有層淋巴細(xì)胞（LPL）和一些相關(guān)的外分泌腺細(xì)胞。腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞是動(dòng)物體內(nèi)最大的淋巴細(xì)胞群，在腸道免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著主力軍的作用。但其具體生理功能目前尚不十分清楚，推測(cè)腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的功能代表一種原始的免疫防御機(jī)制，主要功能是識(shí)別來(lái)自病原體的非多肽性抗原和腸道組織損壞的細(xì)胞產(chǎn)物。Camerini等將外周淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞移植到重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCLD）小鼠上進(jìn)行試驗(yàn)，觀(guān)察其小腸時(shí)發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于胸腺的成熟T細(xì)胞可移行到小腸，并在小腸環(huán)境中分化為有特殊功能的腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，但SCLD受體鼠的腸道菌群數(shù)量很少，腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量也很少。據(jù)此推測(cè)，腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞可能與位于固有層的腸道菌群抗原有關(guān)。另外一種效應(yīng)部位細(xì)胞固有層淋巴細(xì)胞彌散地分布于腸道黏膜的固有層內(nèi)，主要為CD4+T細(xì)胞和SIgA。其中CD4+T細(xì)胞能分泌白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等下調(diào)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，同時(shí)可影響SIgA+B細(xì)胞對(duì)SIgA的分泌而SIgA+B細(xì)胞則主要通過(guò)SIgA發(fā)揮免疫效應(yīng)，能夠和病原菌、毒素及抗原性物質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合，從而阻止腸道有害菌的入侵和抗原性物質(zhì)滲透過(guò)腸黏膜屏障。
3、腸道菌群對(duì)腸黏膜屏障功能的調(diào)控作用
腸道菌群可以對(duì)腸粘膜屏障功能進(jìn)行調(diào)控，使得腸粘膜菌膜層達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡。腸黏膜屏障包括機(jī)械屏障、免疫屏障與生物屏障，其中機(jī)械屏障由腸上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接蛋白（ZO）與菌膜三者構(gòu)成免疫屏障由免疫球蛋白與免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞因子等共同組成生物屏障由腸道菌群和腸上皮細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生的黏蛋白、活性肽等共同組成。
腸黏膜屏障
3.1對(duì)機(jī)械屏障的調(diào)控作用
人們?cè)谘芯恐兄鸩桨l(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)腸黏膜機(jī)械屏障的調(diào)控具有多種途徑。第1種途徑是腸道正常菌群通過(guò)腸上皮細(xì)胞間ZO進(jìn)行調(diào)控。其中，ZO-1與緊密連接蛋白-2（ZO-2）是腸黏膜機(jī)械屏障的重要組成部分。腸道中的大腸桿菌可以通過(guò)上調(diào)ZO-1的表達(dá)，減輕腸上皮的通透性同時(shí)通過(guò)上調(diào)ZO-2的表達(dá)，保護(hù)與修復(fù)由腸上皮細(xì)胞形成的機(jī)械屏障。Lind等在乳糜瀉患者治療的研究中發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可以有效減少由小麥醇溶蛋白引起的結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜皺折，并通過(guò)對(duì)ZO-1表達(dá)情況的檢測(cè)，證實(shí)了其對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞間緊密連接的修復(fù)作用。第2種途徑是有益菌對(duì)病原菌的定植產(chǎn)生阻抗作用。腸道黏液層中的糖蛋白可與病原菌競(jìng)爭(zhēng)腸上皮細(xì)胞中的黏附素受體，從而抑制病原菌在腸道內(nèi)的黏附、定植。有試驗(yàn)表明，乳酸桿菌Bar13表現(xiàn)出了很強(qiáng)的定植阻抗作用，能將90%的豬霍亂沙門(mén)氏菌和68%的大腸桿菌H10407從定植部位移除。第3種途徑是通過(guò)腸道菌群抑制腸上皮細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳酸桿菌分泌的p75和p40蛋白可激活丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶檢測(cè)途徑，從而抑制誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)；同時(shí)腫瘤壞死因子TNF導(dǎo)致的結(jié)腸上皮損傷亦明顯減少。
此外，腸道菌群也可通過(guò)酵解作用產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFA）間接促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)和生長(zhǎng)。SCFA通過(guò)對(duì)腸黏膜提供能量，改善組織的局部供血，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的修復(fù)和增加胰液中胰酶的分泌量來(lái)促進(jìn)腸道的生長(zhǎng)，這可能是腸道菌群促進(jìn)腸黏膜修復(fù)和生長(zhǎng)的主要途徑。
此外，腸道菌群也可通過(guò)酵解作用產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFA）間接促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)和生長(zhǎng)。SCFA通過(guò)對(duì)腸黏膜提供能量，改善組織的局部供血，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的修復(fù)和增加胰液中胰酶的分泌量來(lái)促進(jìn)腸道的生長(zhǎng)，這可能是腸道菌群促進(jìn)腸黏膜修復(fù)和生長(zhǎng)的主要途徑。
3.2對(duì)免疫屏障和生物屏障的調(diào)控作用
腸道正常菌群對(duì)腸黏膜免疫屏障功能的調(diào)控扮演著雙重角色。一方面，作為抗原對(duì)腸黏膜存在潛在的危害；另一方面，腸內(nèi)寄生菌可為腸黏膜細(xì)胞提供某些營(yíng)養(yǎng)成分，維持腸道菌群平衡，激活腸道免疫系統(tǒng)。研究表明，腸道菌群對(duì)免疫屏障的調(diào)控機(jī)制可能在于腸黏膜上皮中過(guò)量的糖類(lèi)物質(zhì)充當(dāng)著某些致病菌的特異性免疫受體同時(shí)，一些乳糖的存在能促進(jìn)乳酸桿菌的大量增殖，并顯著減少和抑制沙門(mén)氏菌在腸上皮細(xì)胞的定植。
腸道正常菌群同時(shí)能夠?qū)ι锲琳袭a(chǎn)生保護(hù)作用。一些菌群和腸道黏膜上皮細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生的黏蛋白具有非特異性或先天防御功能，黏蛋白可在腸上皮表面形成黏液層并捕獲病原菌，以防止其與腸上皮表面接觸。研究發(fā)現(xiàn)，黏液層中的糖蛋白本身的結(jié)構(gòu)和帶有負(fù)電荷的特性有利于包裹細(xì)菌黏液糖蛋白暴露的化學(xué)基團(tuán)與腸上皮表面結(jié)構(gòu)相似，易于細(xì)菌的識(shí)別和黏附。研究發(fā)現(xiàn)，一些共生菌可以調(diào)控某些對(duì)腸黏膜屏障功能起重要作用的基因的表達(dá)，包括腸道上皮細(xì)胞的成熟與分化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)的形成及異化合成代謝等基因的表達(dá)，但其基因表達(dá)機(jī)制尚不完全清楚。
腸道正常菌群同時(shí)能夠?qū)ι锲琳袭a(chǎn)生保護(hù)作用。一些菌群和腸道黏膜上皮細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生的黏蛋白具有非特異性或先天防御功能，黏蛋白可在腸上皮表面形成黏液層并捕獲病原菌，以防止其與腸上皮表面接觸。研究發(fā)現(xiàn)，黏液層中的糖蛋白本身的結(jié)構(gòu)和帶有負(fù)電荷的特性有利于包裹細(xì)菌黏液糖蛋白暴露的化學(xué)基團(tuán)與腸上皮表面結(jié)構(gòu)相似，易于細(xì)菌的識(shí)別和黏附。研究發(fā)現(xiàn)，一些共生菌可以調(diào)控某些對(duì)腸黏膜屏障功能起重要作用的基因的表達(dá)，包括腸道上皮細(xì)胞的成熟與分化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)的形成及異化合成代謝等基因的表達(dá)，但其基因表達(dá)機(jī)制尚不完全清楚。
4、腸道菌群對(duì)腸黏膜免疫功能的調(diào)控作用
4.1刺激特異性SIgA的產(chǎn)生
SIgA是腸黏膜細(xì)胞內(nèi)分泌量最多的免疫球蛋白。然而SIgA的生成是在腸道抗原，特別是在菌群進(jìn)入腸道后的刺激作用下逐漸增加的，腸道菌群在定植后不斷向腸系膜淋巴結(jié)遷移，但遷移的細(xì)菌數(shù)量隨著SIgA引起的特異性反應(yīng)而減少，這些現(xiàn)象反映了腸道免疫屏障機(jī)制的成熟。研究發(fā)現(xiàn)，在一些外源有害菌或病毒引起腸道感染時(shí)，腸道內(nèi)的IgA比血液中的免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）具有更大的保護(hù)作用。因此，當(dāng)腸上皮細(xì)胞釋放到腸腔內(nèi)的SIgA和腸黏膜表面的正常菌群混合存在時(shí)，可以降低致病菌在黏膜表面的附著，中和細(xì)菌毒素并使其凝集，從而限制腸道致病菌的繁殖，以維持腸道菌群的平衡。
SIgA的合成與分泌
4.2活化腸黏膜免疫抗原提呈通路
腸道菌群能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化，提供主要組織相容性復(fù)合體（MHC），對(duì)活化腸黏膜免疫抗原提呈通路起著關(guān)鍵性的作用。樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是PP圓頂區(qū)（SED）產(chǎn)生的目前已知的最強(qiáng)有力的一種抗原提呈細(xì)胞（APC），也是腸黏膜免疫中特殊的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞。正常情況下，DCs處于休眠的未成熟狀態(tài)，具有很強(qiáng)的細(xì)胞吞噬能力，能夠高表達(dá)可捕獲抗原的MHC，低表達(dá)能與輔助性T細(xì)胞（Th）受體結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同作用的協(xié)同刺激分子（CM）一旦被外源菌活化，DCs便開(kāi)始成熟，此時(shí)失去吞噬能力，但同時(shí)激活抗原加工機(jī)制，細(xì)胞表面開(kāi)始呈現(xiàn)能夠捕獲抗原的MHC，然后在MHC刺激下腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-β（IL-β）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）等細(xì)胞因子開(kāi)始合成。此后，有益菌群如乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌根據(jù)菌量的變化，通過(guò)表層蛋白與DCs的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能，其主要機(jī)制為有益菌群及其表面復(fù)合物與DCs間相互作用產(chǎn)生的兩者間濃度比例的高低變化，使抗炎細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)生由高到低的變化，促炎細(xì)胞因子發(fā)生由低到高的反向變化。
綜合以上分析表明，非淋巴外周組織中的DCs（iDCs）是引起腸黏膜免疫反應(yīng)與耐受的基礎(chǔ)，其關(guān)鍵機(jī)制是：iDCs表面只表達(dá)MHC，抑制了能與Th協(xié)同作用產(chǎn)生具有活化T細(xì)胞第2信號(hào)的關(guān)鍵分子CM的表達(dá)。但值得注意的是，iDCs被激活后成熟的DCs對(duì)外源病原菌的識(shí)別僅依賴(lài)于一種高度保守的結(jié)構(gòu)基序——病原相關(guān)分子模式（PAMPs），包括腸道菌群的脂多糖、肽聚糖、C-型凝集素和甘露糖受體等。
4.3激活腸黏膜免疫細(xì)胞因子與免疫應(yīng)答
腸道菌群能上調(diào)TOLL樣受體、IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)免疫細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)起重要調(diào)控作用。免疫調(diào)節(jié)的主要機(jī)制是免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞和免疫分子之間以及與其他系統(tǒng)如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用，使得免疫應(yīng)答以最恰當(dāng)?shù)男问骄S持在最適當(dāng)?shù)乃健Ｄc道黏膜隱窩處起始部位菌群密度升高時(shí)，可以激活隱窩內(nèi)上皮細(xì)胞表面對(duì)Toll樣受體TLR分子的識(shí)別，繼而引發(fā)固有免疫反應(yīng)應(yīng)答，誘導(dǎo)PP細(xì)胞分泌抗菌肽，清除過(guò)量存在的外源病原菌。Ma等利用含有被極化的T84模型細(xì)胞來(lái)模擬結(jié)腸上皮細(xì)胞做體外培養(yǎng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)致病性沙門(mén)氏菌或TNF-α能引發(fā)一些非致病性沙門(mén)氏菌和羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuter）減弱腸黏膜細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素-8（IL-8）的分泌作用。Dogi等研究發(fā)現(xiàn)，一些菌株能顯著增加IgA+B細(xì)胞的數(shù)量，其中革蘭氏陽(yáng)性菌能夠增加IL-10分泌細(xì)胞的數(shù)量，革蘭氏陰性菌則能夠增加IL-12分泌細(xì)胞的數(shù)量。Hansen等在檢測(cè)IL-10分泌量不足小鼠的腸道時(shí)發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群的多樣性降低在檢測(cè)患有結(jié)腸炎導(dǎo)致腸黏膜免疫受到損傷小鼠的腸道時(shí)發(fā)現(xiàn)，其腸道放線(xiàn)菌、蛋白菌、大腸桿菌等的數(shù)量增加，而產(chǎn)氣芽孢梭菌等的數(shù)量大量減少。由此可見(jiàn)，腸道菌群通過(guò)激活腸黏膜免疫細(xì)胞因子與免疫應(yīng)答這一機(jī)制而對(duì)腸黏膜免疫發(fā)揮著重要調(diào)控作用。
腸道菌群能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化，提供主要組織相容性復(fù)合體（MHC），對(duì)活化腸黏膜免疫抗原提呈通路起著關(guān)鍵性的作用。樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是PP圓頂區(qū)（SED）產(chǎn)生的目前已知的最強(qiáng)有力的一種抗原提呈細(xì)胞（APC），也是腸黏膜免疫中特殊的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞。正常情況下，DCs處于休眠的未成熟狀態(tài)，具有很強(qiáng)的細(xì)胞吞噬能力，能夠高表達(dá)可捕獲抗原的MHC，低表達(dá)能與輔助性T細(xì)胞（Th）受體結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同作用的協(xié)同刺激分子（CM）一旦被外源菌活化，DCs便開(kāi)始成熟，此時(shí)失去吞噬能力，但同時(shí)激活抗原加工機(jī)制，細(xì)胞表面開(kāi)始呈現(xiàn)能夠捕獲抗原的MHC，然后在MHC刺激下腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-β（IL-β）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）等細(xì)胞因子開(kāi)始合成。此后，有益菌群如乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌根據(jù)菌量的變化，通過(guò)表層蛋白與DCs的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能，其主要機(jī)制為有益菌群及其表面復(fù)合物與DCs間相互作用產(chǎn)生的兩者間濃度比例的高低變化，使抗炎細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)生由高到低的變化，促炎細(xì)胞因子發(fā)生由低到高的反向變化。
綜合以上分析表明，非淋巴外周組織中的DCs（iDCs）是引起腸黏膜免疫反應(yīng)與耐受的基礎(chǔ)，其關(guān)鍵機(jī)制是：iDCs表面只表達(dá)MHC，抑制了能與Th協(xié)同作用產(chǎn)生具有活化T細(xì)胞第2信號(hào)的關(guān)鍵分子CM的表達(dá)。但值得注意的是，iDCs被激活后成熟的DCs對(duì)外源病原菌的識(shí)別僅依賴(lài)于一種高度保守的結(jié)構(gòu)基序——病原相關(guān)分子模式（PAMPs），包括腸道菌群的脂多糖、肽聚糖、C-型凝集素和甘露糖受體等。
4.3激活腸黏膜免疫細(xì)胞因子與免疫應(yīng)答
腸道菌群能上調(diào)TOLL樣受體、IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)免疫細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)起重要調(diào)控作用。免疫調(diào)節(jié)的主要機(jī)制是免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞和免疫分子之間以及與其他系統(tǒng)如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用，使得免疫應(yīng)答以最恰當(dāng)?shù)男问骄S持在最適當(dāng)?shù)乃健Ｄc道黏膜隱窩處起始部位菌群密度升高時(shí)，可以激活隱窩內(nèi)上皮細(xì)胞表面對(duì)Toll樣受體TLR分子的識(shí)別，繼而引發(fā)固有免疫反應(yīng)應(yīng)答，誘導(dǎo)PP細(xì)胞分泌抗菌肽，清除過(guò)量存在的外源病原菌。Ma等利用含有被極化的T84模型細(xì)胞來(lái)模擬結(jié)腸上皮細(xì)胞做體外培養(yǎng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)致病性沙門(mén)氏菌或TNF-α能引發(fā)一些非致病性沙門(mén)氏菌和羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuter）減弱腸黏膜細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素-8（IL-8）的分泌作用。Dogi等研究發(fā)現(xiàn)，一些菌株能顯著增加IgA+B細(xì)胞的數(shù)量，其中革蘭氏陽(yáng)性菌能夠增加IL-10分泌細(xì)胞的數(shù)量，革蘭氏陰性菌則能夠增加IL-12分泌細(xì)胞的數(shù)量。Hansen等在檢測(cè)IL-10分泌量不足小鼠的腸道時(shí)發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群的多樣性降低在檢測(cè)患有結(jié)腸炎導(dǎo)致腸黏膜免疫受到損傷小鼠的腸道時(shí)發(fā)現(xiàn)，其腸道放線(xiàn)菌、蛋白菌、大腸桿菌等的數(shù)量增加，而產(chǎn)氣芽孢梭菌等的數(shù)量大量減少。由此可見(jiàn)，腸道菌群通過(guò)激活腸黏膜免疫細(xì)胞因子與免疫應(yīng)答這一機(jī)制而對(duì)腸黏膜免疫發(fā)揮著重要調(diào)控作用。
5、小結(jié)
近年來(lái)，腸道菌群在調(diào)控腸道黏膜屏障與免疫功能中發(fā)揮的重要作用及其機(jī)制正日益受到研究者的高度重視。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)腸道菌群與腸黏膜免疫互作調(diào)控機(jī)制的研究越來(lái)越深入，許多問(wèn)題得到理論和實(shí)踐支持。腸道菌群在腸道黏膜中的協(xié)同作用是極其復(fù)雜的，因此，利用現(xiàn)代營(yíng)養(yǎng)與免疫學(xué)、分子生物學(xué)等研究手段，對(duì)腸道菌群的代謝利用途徑、免疫調(diào)控機(jī)制和基因的表達(dá)機(jī)制等做深入的研究，將是未來(lái)的重點(diǎn)發(fā)展方向。
參考資料：Acheson D W K. Microbial-gut interactions in health and disease. Mucosal immune responses[J]. Baillière' s Best Practice and Research in Clinical Gastroenterology, 2004,18(2):387-404.
參考資料：Acheson D W K. Microbial-gut interactions in health and disease. Mucosal immune responses[J]. Baillière' s Best Practice and Research in Clinical Gastroenterology, 2004,18(2):387-404.
