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動(dòng)物應(yīng)激與免疫的關(guān)系
        雖然對(duì)動(dòng)物應(yīng)激的研究已有幾十年,但對(duì)于應(yīng)激的概念及其應(yīng)用卻一直存在誤區(qū),致使人們對(duì)應(yīng)激研究的結(jié)果不能進(jìn)行準(zhǔn)確解釋。本文對(duì)應(yīng)激的概念、應(yīng)激的一般反應(yīng)及應(yīng)激的機(jī)理等幾個(gè)方面進(jìn)行了討論,并著重討論動(dòng)物應(yīng)激與免疫和代謝的關(guān)系,希望能對(duì)應(yīng)激理論有更深入更到位的理解。當(dāng)然,在畜牧業(yè)研究中更加關(guān)注的是應(yīng)激帶來(lái)的危害,并努力尋找解決的辦法,這對(duì)動(dòng)物的實(shí)際養(yǎng)殖生產(chǎn)和動(dòng)物的福利有重要的意義。


1、 應(yīng)激的概念
1.1經(jīng)典的應(yīng)激(Stress)概念

       
1936年Hans Selye第一次提出應(yīng)激(Stress)一詞,此后,這個(gè)詞便在世界范圍內(nèi)被廣泛采用。Hans Selye將應(yīng)激描述為機(jī)體對(duì)外界或內(nèi)部各種非常刺激所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)的總和,是機(jī)體正在經(jīng)歷的一些階段:第一階段是機(jī)體對(duì)應(yīng)激原的反應(yīng):警覺(jué)或動(dòng)員。如果應(yīng)激繼續(xù),機(jī)體進(jìn)入第二階段:抵抗或適應(yīng)。如果穩(wěn)態(tài)沒(méi)有恢復(fù),則機(jī)體進(jìn)入第三階段也是最后階段:衰竭,表現(xiàn)為器官和組織受損,免疫系統(tǒng)受到抑制,與應(yīng)激有關(guān)的疾病出現(xiàn),最終有可能死亡。他把以上應(yīng)激發(fā)展的整個(gè)過(guò)程及最終結(jié)果稱作全身適應(yīng)性綜合癥(General adapatation syndrome,GAS)。另一個(gè)對(duì)應(yīng)激學(xué)說(shuō)發(fā)展有極大影響的人是Walter B.Cannon。Cannon以研究交感神經(jīng)一腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)而聞名,他發(fā)展了穩(wěn)態(tài)的概念,并詮釋了緊急狀況下的戰(zhàn)斗——逃跑反應(yīng)(Fight-Flight)。
 
戰(zhàn)斗——逃跑反應(yīng)

1.2應(yīng)激(AIIostasis)和應(yīng)激負(fù)荷(AIIostatic load)
 
        應(yīng)激最早由Sterling于1988年提出來(lái),其內(nèi)容在隨后的幾年得到發(fā)展和完善,并逐漸被大多數(shù)人所接受。發(fā)展后的“應(yīng)激”主要內(nèi)容是:機(jī)體通過(guò)變化積極維持穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)過(guò)程,即從原先的平衡狀態(tài)達(dá)到新平衡狀態(tài)的過(guò)程,機(jī)體的這種適應(yīng)過(guò)程就叫做應(yīng)激(Allostasis),國(guó)內(nèi)也有人把它譯做“穩(wěn)態(tài)應(yīng)變”。與應(yīng)激對(duì)應(yīng)的另一術(shù)語(yǔ)是應(yīng)激負(fù)荷。參與應(yīng)激調(diào)控的物質(zhì)被稱作應(yīng)激調(diào)節(jié)因子(Mediators of allostasis),如腎上腺激素、神經(jīng)遞質(zhì)或細(xì)胞因子等。在應(yīng)激(Allostasis)過(guò)程中這些調(diào)節(jié)因子釋放過(guò)多或不能被有效調(diào)動(dòng)就會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害,造成的傷害被稱作應(yīng)激負(fù)荷,可以理解為損耗和損傷的積累。Kortea于2005年曾用一個(gè)生動(dòng)的比喻來(lái)解釋應(yīng)激和應(yīng)激負(fù)荷:就像消防隊(duì)員用水救火,這是一個(gè)理想的滅火方法,但如果用水過(guò)量或水不夠用,就會(huì)造成危害。
        從對(duì)應(yīng)激新的解釋我們可以明確應(yīng)激對(duì)機(jī)體的積極意義,機(jī)體在其生命過(guò)程中,總是在不斷經(jīng)受著應(yīng)激,從一個(gè)穩(wěn)態(tài)向另一個(gè)穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變,這也是生物進(jìn)化的必要過(guò)程。
 
2 、應(yīng)激反應(yīng)的模式
        經(jīng)過(guò)幾十年的研究,人們對(duì)應(yīng)激的一般生物學(xué)反應(yīng)有了較為清楚的認(rèn)識(shí)。包括人類在內(nèi)的動(dòng)物在遭遇到應(yīng)激原后,首先由中樞神經(jīng)系統(tǒng)識(shí)別刺激,然后組織發(fā)起一系列的生物學(xué)反應(yīng)進(jìn)行防御:包括行為反應(yīng)、植物性神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)等方面的反應(yīng)。

 

        首先是行為上的反應(yīng)。有些應(yīng)激會(huì)通過(guò)動(dòng)物自身行為的調(diào)節(jié)而消失,例如,當(dāng)體內(nèi)溫度升高時(shí),動(dòng)物會(huì)找蔭涼的地方躲避。動(dòng)物的行為反應(yīng)是最經(jīng)濟(jì)的躲避應(yīng)激的反應(yīng),但當(dāng)動(dòng)物的行動(dòng)受到限制時(shí),行為反應(yīng)就失去其作用,這種情況在現(xiàn)代化規(guī)模養(yǎng)殖條件下尤為明顯,這也是我們較為關(guān)注集約化養(yǎng)殖中的應(yīng)激問(wèn)題的一個(gè)原因。
        應(yīng)激反應(yīng)的第二道防線就是植物性神經(jīng)系統(tǒng)。應(yīng)激時(shí)植物性神經(jīng)系統(tǒng)作用于心血管系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、外分泌腺及腎上腺髓質(zhì),使動(dòng)物的心率、血壓、胃腸道活動(dòng)等發(fā)生改變。
        另一類重要的應(yīng)激反應(yīng)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反應(yīng)。應(yīng)激時(shí)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌變化主要以交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦——垂體——腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(HPA)反應(yīng)為主。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是應(yīng)激改變機(jī)體生物學(xué)功能的關(guān)鍵。
        最后是免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。長(zhǎng)期的應(yīng)激會(huì)造成免疫能力的減退,免疫細(xì)胞的減少,從而使動(dòng)物抗病能力下降,造成動(dòng)物患病。因此,減少不必要的動(dòng)物應(yīng)激,可以從另一方面提高動(dòng)物抗病的能力。
 
3、 應(yīng)激與免疫和代謝的關(guān)系
 
        應(yīng)激反應(yīng)的后果是機(jī)體的生物學(xué)功能受到損傷,如生長(zhǎng)繁殖下降、機(jī)體免疫力下降等。當(dāng)動(dòng)物遭遇某種應(yīng)激時(shí),如果體內(nèi)的儲(chǔ)備無(wú)法滿足應(yīng)激反應(yīng)的需要,機(jī)體就會(huì)調(diào)用本來(lái)應(yīng)該用于其他生物功能的儲(chǔ)備,當(dāng)這些物質(zhì)被大量調(diào)用后,其正常生理功能就會(huì)受到損傷。以下將從應(yīng)激與免疫以及應(yīng)激與代謝這兩個(gè)方面來(lái)討論應(yīng)激反應(yīng)引起機(jī)體生物學(xué)功能發(fā)生改變的機(jī)理。

3.1應(yīng)激與免疫系統(tǒng)

3.1.1免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)
        應(yīng)激狀態(tài)下,細(xì)胞免疫和體液免疫出現(xiàn)不同的變化。糖皮質(zhì)激素升高會(huì)引起Th1/Th2的偏移,從細(xì)胞免疫向體液免疫偏移。Th1反應(yīng)抵抗感染(病毒、肺結(jié)核等)及腫瘤,Th2反應(yīng)抵抗胃腸道如腸蟲的侵害。糖皮質(zhì)激素通過(guò)GRs或抗原遞呈細(xì)胞(APCs)抑制Th1和IL-2的主要產(chǎn)物。與Th1有關(guān)的細(xì)胞因子[如IL-1、血清干擾素-γ(IFN-γ)]刺激與Th2有關(guān)的細(xì)胞因子(如IL-4)提高了體液免疫機(jī)能。同時(shí),腎上腺髓質(zhì)釋放的兒茶酚胺促進(jìn)在APCs和Th1水平上的Th2轉(zhuǎn)換。這種機(jī)制可防止細(xì)胞免疫過(guò)度,防止巨嗜細(xì)胞和Th1細(xì)胞對(duì)組織的破壞作用。
        應(yīng)激時(shí)HPA軸激活導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素釋放,通過(guò)GRs迅速降低血液中胸腺依賴性細(xì)胞、單核細(xì)胞及NK細(xì)胞。但這不是因?yàn)槊庖咭种频脑?,而是白?xì)胞再分布的結(jié)果。例如,白細(xì)胞轉(zhuǎn)向“戰(zhàn)斗”狀態(tài),由血液轉(zhuǎn)向皮膚、淋巴結(jié)等。一旦免疫細(xì)胞開始進(jìn)人這些組織,其他因素就會(huì)作為局部調(diào)節(jié)物介入,如IFN-γ,調(diào)控隨后的免疫功能。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)單核細(xì)胞IFN-γ受體合成,IFN-γ能誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞附著分子、巨嗜細(xì)胞、白細(xì)胞附著分子的表達(dá)。機(jī)體在察覺(jué)急性威脅后,上述介質(zhì)釋放,準(zhǔn)備潛在的免疫激發(fā),如受傷或感染。外周釋放的細(xì)胞因子通過(guò)作用于感染部位的傳人神經(jīng)到達(dá)大腦,進(jìn)而引起其他全身性的機(jī)體防御反應(yīng)。
 

機(jī)體應(yīng)對(duì)寄生蟲的免疫反應(yīng)
 
3.2應(yīng)激的代謝反應(yīng)
 
        在應(yīng)激狀態(tài)下,機(jī)體對(duì)能量的需求增加。在一些溫和性應(yīng)激條件下,動(dòng)物能夠通過(guò)增加采食量獲得額外的能量。但在大多數(shù)應(yīng)激條件下,動(dòng)物的采食量降低,迫使體內(nèi)養(yǎng)分發(fā)生重分配,能量的供應(yīng)由生產(chǎn)(如生長(zhǎng)、泌乳等)轉(zhuǎn)向生存,同時(shí)體組織積極分解以提供應(yīng)激所需的能量物質(zhì)和氨基酸。
 
3.2.1應(yīng)激反應(yīng)中組織利用養(yǎng)分的優(yōu)先性
        Hammond提出了機(jī)體利用養(yǎng)分的優(yōu)先次序:神經(jīng)系統(tǒng)>內(nèi)臟器官>骨骼>肌肉組織>脂肪組織。Elsasser等將此模型進(jìn)一步完善,將免疫和淋巴組織引入,免疫細(xì)胞在優(yōu)先次序中僅次于神經(jīng)組織。這表明了免疫系統(tǒng)在應(yīng)激時(shí)被較早激發(fā)并對(duì)動(dòng)物的生存有非常重要的影響。
        Hammond提出的養(yǎng)分分配方案在應(yīng)激中發(fā)生改變。有人認(rèn)為在應(yīng)激時(shí)上述的養(yǎng)分利用發(fā)生逆轉(zhuǎn),應(yīng)激時(shí)脂肪組織是提供能量的第一個(gè)來(lái)源,這其實(shí)是不正確的。事實(shí)上,肝臟和骨骼肌在應(yīng)激時(shí)首先被動(dòng)員,作為提供能源的重要底物。脂肪組織由于其特殊的生理功能,其生長(zhǎng)的優(yōu)先性有一定彈性,在某現(xiàn)情況下,如冬眠、泌乳等,脂肪組織生長(zhǎng)的優(yōu)先性被提高。近年來(lái)對(duì)脂肪組織的作用又有了新的認(rèn)識(shí)。Heiman等提出脂肪組織具有類似激素及細(xì)胞因子的作用,能表現(xiàn)出類胰島素生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、瘦素和TNF-α(Morin等,1998)的作用。所以應(yīng)激時(shí)脂肪的代謝也有可能是機(jī)體調(diào)節(jié)應(yīng)激的一種機(jī)制。
 
3.2.2 內(nèi)分泌——免疫調(diào)節(jié)
        應(yīng)激時(shí)代謝的改變受激素和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。肝臟和骨骼肌在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)首先響應(yīng),通過(guò)激素(胰高血糖素和兒茶酚胺)調(diào)節(jié)的糖原降解提供葡萄糖;其次,其他組織如脂肪組織動(dòng)員以脂肪酸的形式提供能源物質(zhì)。應(yīng)激時(shí)免疫系統(tǒng)的激發(fā)是用來(lái)清除來(lái)自機(jī)體內(nèi)部的威脅,同時(shí)傳遞出降低代謝而有助生存的信息。這些信息源自巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,并包括具有全身活性的細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和干擾素-γ。
        激素和細(xì)胞因子通過(guò)改變靶器官的局部血流模式(控制血管的舒縮),改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)組織對(duì)養(yǎng)分的利用,進(jìn)而引起組織功能的變化。
 
神經(jīng)內(nèi)——分泌系統(tǒng)——免疫系統(tǒng)的聯(lián)系

4 、小結(jié)
 
        應(yīng)激研究經(jīng)過(guò)80余年的研究,已經(jīng)形成了一套完善的體系,應(yīng)激神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及機(jī)體代謝的各項(xiàng)研究也在不斷深入,隨著人們了解應(yīng)激對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)越來(lái)越透徹,在動(dòng)物養(yǎng)殖過(guò)程中,就會(huì)采取各項(xiàng)措施,來(lái)避免有害應(yīng)激對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的不良影響,提高動(dòng)物免疫力,減少動(dòng)物疾病的發(fā)生率,提高動(dòng)物福利。
 
 
參考資料: 盧慶萍,張宏福.動(dòng)物應(yīng)激研究的理論基礎(chǔ)[A].王健.第二屆中國(guó)畜牧論壇論文集[C].北京:中國(guó)農(nóng)業(yè)出版社,2005.734.
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